Leucemia Mielóide Crônica

                            Autores: Andressa Soares, Camila Justen, Camila Simon, Carla Pause, Daiane Uecker, Paula Perassolo, Tanara Martins, Tanise Lasch.

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC), cuja incidência é de um a dois casos para cada 100 mil habitantes por ano, é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph). Esse cromossomo é resultante da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11 gerando uma proteína híbrida denominada BCR-ABL, que possui atividade aumentada de tirosina quinase. Todos os pacientes com LMC possuem a proteína BCR-ABL e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela oncogênese inicial da doença (BORTOLHEIRO & CHIATTONE, 2008).

Inicialmente, a LMC apresenta uma fase crônica (FC), de duração variável, prosseguindo para uma fase blástica (FB), que pode ou não ser precedida de uma fase acelerada (FA). Cerca de 90% dos pacientes são diagnosticados na primeira fase, sendo que de 20 a 45% desses indivíduos são assintomáticos. Na fase crônica, ocorre a expansão clonal maciça das células mielóides e no exame clínico, a esplenomegalia e os sintomas relacionados à anemia são o principal achado. Não são raros os pacientes que apresentam sudorese e perda de peso. A febre não é comum nessa fase, tampouco os sintomas relacionados à disfunção plaquetária. Na análise do hemograma, há leucocitose, com desvio à esquerda e células granulocíticas diferenciadas (VIANNA & ALMEIDA, 2006; BOLLMANN & DEL GIGLIO, 2011).

Uma parcela dos indivíduos com LMC evolui para a fase acelerada, que caracteriza-se por uma maior dificuldade de controle. Na FA há aumento ainda maior do baço e das células imaturas (blastos), promielócitos e basófilos na medula óssea e/ou sangue periférico. Ocorre, ainda, agravamento dos sintomas constitucionais, esplenomegalia progressiva, refratariedade ao tratamento com progressiva leucocitose e/ou trombocitose. Frequentemente os pacientes na FA apresentam anemia e trombocitopenia (VIANNA & ALMEIDA, 2006).

A terceira fase, chamada de fase blástica, assemelha-se a uma leucemia aguda, na qual predomina o acúmulo progressivo de células imaturas (mieloblastos e promielócitos) na medula óssea ou sangue periférico. Nessa fase, o diagnóstico é estabelecido pela presença de um sarcoma granulocítico. A anemia se intensifica e pode haver um quadro hemorrágico com gravidade variável, febre e piora do estado clínico de modo geral. Em média, 30% dos pacientes desenvolvem a crise blástica diretamente a partir da fase crônica (VIANNA & ALMEIDA, 2006).

A fim de identificar precocemente os pacientes em fase crônica que pudessem ter uma evolução desfavorável com terapia convencional, na década de 80 foram desenvolvidos alguns sistemas baseados em escores, que permitem a classificação desses pacientes em três grupos, em relação à sobrevida e de acordo com suas características clínicas e laboratoriais. São verificados parâmetros como idade, tamanho do baço, contagem de plaquetas, porcentagem de blastos, eosinófilos e basófilos. A partir disso, os pacientes são classificados em risco alto, risco intermediário e risco baixo, sendo atribuído uma estimativa de sobrevida a cada um dos grupos (BOLLMANN & DEL GIGLIO, 2011).

Existem leucemias Ph-negativas, que acometem eletivamente uma das linhagens granulocíticas. Essas doenças são raras e podem, basicamente, ser classificadas em: leucemia neutrofílica crônica e leucemia eosinofílica crônica. Na primeira, o hemograma mostra leucocitose progressiva com presença escalonada da série neutrofílica, há poucos promielócitos e blastos. Além disso, há anemia, trombocitopenia e, ainda, esplenomegalia, principalmente em casos de longa duração. É uma patologia que só ocorre em pacientes idosos, tendo como alteração citogenética mais comum a trissomia 8 (FAILACE, 2009).

Já a segunda, acomete adultos da terceira à sexta década de vida e, provavelmente não constitui apenas uma única entidade mórbida, mais em diversas doenças que tem como característica comum a proliferação eosinofílica clonal. O hemograma mostra eosinofilia de 20.000 a 80.000/uL e há eosinófilos parcialmente agranulados e vacuolizados, alguns com hipersegmentação nuclear. Há esplenomegalia e sinais e sintomas de dano tecidual pelos eosinófilos. Já na medula óssea, há hiperplasia mielóide, com óbvio predomínio de eosinófilos, sendo que a presença de blastos relaciona-se com pior prognóstico. As alterações citogenéticas usuais são a trissomia do 8 e translocações envolvendo um oncogenes na região 5q31-35 (FAILACE, 2009).

Os hemogramas abaixo são de pacientes com Leucemia Mielóide Crônica, publicados por Failace (2009). Observe:

Hemograma 1:

Fonte: Failace, 2009. 

LMC em fase inicial, de paciente ainda assintomático. Mostra apenas neutrofilia com desvio à esquerda e alguns mielócitos. Assemelha-se ao hemograma da gravidez ou do paciente em tratamento com corticoide.

 Hemograma 2:

Fonte: Failace, 2009 

LMC com, aproximadamente, um ano de evolução clínica. Nessa fase, o hemograma já é esclarecedor, mostrando anemia, trombocitose, grande leucocitose à custa de toda série mielóide e basofilia. Esse paciente já deve possuir sinais da doença crônica, como astenia, emagrecimento, anorexia e esplenomegalia.

 

Hemograma 3:

Fonte: Failace, 2009.

LMC em surto blástico. Vê-se anemia refratária, trombocitopenia, grande basofilia e número crescente de blastos. O hemograma assemelha-se ao de um paciente com Leucemia Mielóide Aguda.

Lâmina: A Leucemia Mielóide Crônica se caracteriza pela presença de células jovens no sangue periférico (promielócitos, mielócitos, metamielócitos e bastonetes). É comum o desvio à esquerda não escalonado.

Fonte: Acadêmia de Ciência e Tecnologia

Dicas:

è Presença de alterações nas três séries (leucócitos / hemácias / plaquetas): desconfie de alguma patologia medular.

è Presença de células ainda diferenciadas: desconfie de um processo crônico.

è Aumento dos granulócitos, com presença de células imaturas granulocíticas: problemas na classe mielóide.

FONTES:

BOLLMANN, Patrícia Weinschenker; DEL GIGLIO, Auro. Leucemia Mielóide crônica: passado, presente, futuro. Einstein, v. 9, n. 2, p. 236 – 243, 2011.

BORTOLHEIRO, Teresa Cristina; CHIATTONE, Carlos S. Leucemia Mielóide Crônica: história natural e classificação. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, n. 30, supl. 1, p. 3 – 7, 2008.

FAILACE, Renato (org). Hemograma: manual de interpretação. 5 ed. Porto Alegre: Artmed, 2009.

VIANNA, Joice Cristina Costa; ALMEIDA, Elan Cardozo Paes de. Leucemia Mielóide Crônica: tratamentos empregados nas diferentes fases da doença. Saúde & Ambiente em Revista, v. 1, n. 2, p. 60 – 69, 2006.

Acadêmica de Ciência e Tecnologia. Atlas Hematológico. Disponível em: http://www.ciencianews.com.br/atlas-hemat/atlas-hemat-index.htm

Anemia da doença crônica

                           Autores: Andressa Soares, Camila Justen, Camila Simon, Carla Pause, Daiane Uecker, Paula Perassolo. Tanara Martins e Tanise Lasch

Anemia de Doença Crônica (ADC) é usualmente definida como a anemia que ocorre por distúrbios infecciosos crônicos, inflamatórios ou neoplásicos e, é uma das anemias mais comuns na prática clínica. As doenças de base, que acometem os pacientes, interferem no metabolismo do ferro, na produção da eritropoietina (EPO) e na resposta medular a este, desencadeando a ADC (CANÇADO; CHIATTONE, 2002).

No hemograma, a ADC apresenta-se,na maioria das vezes, como sendo uma anemia normocítica e normocrômica e, geralmente, há uma leve anisocitose indicada por valores alterados do RDW, além do aumento de reticulócitos. O ferro sérico e o percentual de saturação da transferrina apresentarão níveis diminuídos, porém o depósito de ferro medular apresentará níveis aumentados já que existe uma menor resposta dos precursores eritróides medulares à EPO e um desvio cinético do ferro, que ficará retido nos macrófagos, ocasionando a diminuição dos níveis férricos do sangue e aumentando-os na medula óssea (CARVALHO et al., 2006; FAILACE, 2003).

No paciente com ADC, a resposta medular á eritropoiese estará afetada, devido a ativação dos macrófagos e consequente liberação de citocinas inflamatórias, principalmente interleucina1 e 6 (IL-1, IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (INF-γ) que atuam inibindo a proliferação dos precursores eritrocitários e, assim, inibindo a eritropoiese (OLIVEIRA; NETO, 2004).

Na ADC observa-se discreta diminuição da sobrevida das hemácias, porém, o principal mecanismo para o desenvolvimento da anemia resulta da incapacidade da medula óssea em aumentar sua atividade eritropoética suficientemente para compensar a menor sobrevida dos eritrócitos. Isso é devido, basicamente, à ação de citocinas que atuam como supressores da eritropoese (CANÇADO; CHIATTONE, 2002).

Quando no hemograma ocorrerem alterações que levem à suspeita de ADC é importante que sejam realizados exames complementares para investigação da doença de base, inclusive para diferenciar a anemia de doença crônica da anemia ferropriva, que inicialmente pode se apresentar de forma semelhante. Alguns desses exames e os resultados esperados podem ser vistos na tabela abaixo. Isso porque, não existe tratamento para esse tipo de anemia, porém, tratando a doença de base há uma grande chance de se amenizar a anemia ou até curá-la, ao contrário de outros tipos de anemias, que necessitam de interferência terapêutica.

FONTE: CANÇADO; CHIATTONE, 2002.

REFERÊNCIAS:

OLIVEIRA,Raimundo Antônio Gomes; NETO, Adelino Poli. Anemias e Leucemias: Conceitos Básicos e Diagnósticos por Técnicas Laboratoriais. São Paulo: Roca, 2004.

FAILACE, Renato. Hemograma: Manual de Interpretação. 4ed. Porto Alegre: Artmed, 2003.

CANÇADO, Rodolfo D.; CHIATTONE, Carlos S. Anemia de Doença Crônica. Rev. Brasileira de Hematologia. v, 2. p, 127 – 136, 2002.

CARVALHO, Miriam Corrêa de et al. Anemia Ferropriva e Anemia de Doença Crônica: Distúrbios do Metabolismo de Ferro. Segurança Alimentar e Nutricional, v. 13, n. 2, p. 54 – 63, 2006.

BRASIL, Sérgio. Anemia de Doença Crônica. Disponível em: http://www.chsp.org.br/arquivos/Aula_DrSergio1.pdf

 

A microscopia no setor de Hematologia

A contagem eletrônica de células sanguíneas nos laboratórios clínicos é obtida em contadores hematológicos automatizados, que, quando bem calibrados e com o uso de reagentes de qualidade, fornecem resultados sensíveis, reprodutíveis e precisos. Sem o auxílio desses aparelhos, os laboratórios seriam incapazes de analisar eficientemente o grande volume de amostras que recebem diariamente. Existem no mercado, atualmente, aparelhos das mais diversas marcas, modelos e tecnologias, mas, basicamente, os contadores eletrônicos se diferenciam entre aqueles que têm dezoito parâmetros e os que possuem vinte e quatro parâmetros, sendo que esses últimos oferecem a contagem diferencial de leucócitos.

Nos laboratórios que utilizam equipamentos de dezoito parâmetros, o indicado é que a microscopia sempre seja realizada, independente dos resultados do hemograma do paciente. Já naqueles que utilizam equipamentos de vinte e quatro parâmetros, o exame ao microscópio é realizado em casos selecionados.  Cada laboratório possui seus próprios critérios para realização da microscopia, mas na maioria das vezes baseiam-se em idade do paciente (<5 anos e >75 anos), procedência (amostras vindas de hospitais, clínicas onco-hematológicas, UTI, etc), pedidos médicos específicos (pesquisa de linfócitos atípicos, esferócitos, monoteste, etc), alarmes nos resultados dos contadores eletrônicos (flags) e limites de referência dos parâmetros numéricos.

Embora isso facilite o trabalho dos profissionais envolvidos nas análises clínicas e considerando ser impossível a um laboratório, com um número considerável de amostras, verificar todas as lâminas, ainda não há uma máquina que substitua o olho humano e, por isso, existe um grande número de alterações que não são percebidas pelos equipamentos. Essas alterações nem sempre são de importância clínica para o paciente (por exemplo, a ovalocitose sem anemia e a Anemia de Pelger-Huët) e, além disso, a maioria das alterações costuma ser acompanhada de indicações numéricas que são critérios para microscopia. Ainda assim, os profissionais devem estar atentos, pois existem alguns dados perdidos que teriam grande importância se fossem notados:

NO ERITROGRAMA:

è Policromatocitose

Principalmente sem anemia: com hemoglobina próxima ao limite superior de normalidade, é sinal de anoxemia; próxima ao limite inferior sugere perda sanguínea recente.

è Poiquilocitose

è Poiquilócitos específicos

Esferocitose, mesmo sem anemia é um diagnóstico relevante, pois explica litíase, subicterícia, entre outros. A máquina pode notar os poiquilócitos pela elevação do CHCM. Leptocitose indica doença hepatobiliar.

è Inclusões (Jolly, pontilhado basófilo, etc)

Corpos de Howell-Jolly juntamente com acantocitose em pacientes não-esplectomizados, indicam doença inflamatória do trato digestivo.

è Eritroblastos <5%

è Hemácias em Rouleaux

Indicam eritrossedimentação elevada.

NO LEUCOGRAMA:

è Desvio a esquerda

Há flags em 80% dos casos com neutrofilia, mas em menos de 40% dos casos sem neutrofilia; a anomalia de Pelger-Huët nunca é notada.

è Granulações tóxicas e corpos de Döhle

è Plasmócitos

Juntamente com os linfócitos atípicos são fundamentais para diagnóstico de viroses.

è Linfócitos atípicos

Há flags em 80% dos casos com linfocitose, mas em menos de 30% dos casos sem linfocitose – muitos são identificados como monócitos.

è Linfócitos linfomatosos ou leucêmicos em pequeno número

Há flags somente quando mais de 5 – 10%

è Linfócitos com granulações ou vacuolização anormais.

è Hairy cells

Geralmente aparecem como monócitos.

NO PLAQUETOGRAMA:

è Agregação discreta

è Satelitismo plaquetário

Há trombocitopenia sem flag

Esses são apenas alguns exemplos e, desse modo, é possível verificar que o ganho na precisão numérica no hemograma veio acompanhada de certo retrocesso na citologia de casos pontuais. Assim, mesmo não sendo possível a realização e leitura de distensões em 100% das amostras, as técnicas manuais merecem atenção e devem ser realizadas ao menor sinal de irregularidades nos resultados fornecidas pelo aparelho, pois algumas alterações hematológicas só podem ser diferenciadas pela microscopia. Além disso, os critérios para leitura de lâminas devem ser muito bem pensados e avaliados, levando-se em conta o perfil dos pacientes atendidos pelo laboratório.

FONTES:

FAILACE, Rafael; PRANKE, Patricia. Avaliação dos critérios de liberação direta dos resultados de hemogramas através de contadores eletrônicos. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 26, n. 3, 2004.

FAILACE, Renato (org). Hemograma: manual de interpretação. 5 ed. Porto Alegre: Artmed, 2009.

SANTOS, Alessandra P. et al. Comparação entre diversos métodos de contagem diferencial de leucócitos em pacientes leucopênicos. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 31, n. 3, 2009 .

Anemias Microcíticas e Hipocrômicas: importância do diagnóstico diferencial

A anemia pode ser definida como uma redução nos níveis de hemoglobina no sangue. Entretanto, definir os níveis normais de hemoglobina não é tão simples, uma vez que cada pessoa possui concentrações adequadas para sua massa muscular ou tecido metabolicamente ativo. A Organização Mundial da Saúde (OMS), baseando-se em um estudo de âmbito mundial, estabeleceu parâmetros ou valores de referência para hemoglobina a fim de orientar a prática clínica, sendo eles: Hb>13 g/dl para homens, Hb>12 g/dl para mulheres e Hb>11 g/dl para grávidas e crianças de seis meses a seis anos (FAILACE, 2009; MATOS et al., 2008).

Os índices hematimétricos, associados às características dos eritrócitos são indicadores importantes da natureza da anemia e permitem sua classificação em microcítica / normocítica / macrocítica (VCM) e hipocrômicas / normocrômicas (HCM). As anemias microcíticas e hipocrômicas são as mais prevalentes no mundo e sua causa é o descompasso entre a síntese de hemoglobina e a proliferação eritróide, tornando as hemácias menores pela falta de conteúdo em seu estroma elástico (OLIVEIRA; POLI NETO, 2004; GUALANDRO, 2000).

Diversas causas podem levar a essa situação, como a deficiência de ferro para compor a síntese de hemoglobina, decorrida tanto da deficiência nutricional ou absortiva, quanto da perda crônica de sangue. Além disso, anemias microcíticas e hipocrômicas também podem ser causadas pela perda de oferta de ferro à eritropoiese, como ocorre nas anemias de doenças crônicas; pelos defeitos genéticos quantitativos na síntese de cadeias globínicas, como nas talassemias; e por defeitos na síntese do heme, caso da anemia sideroblástica congênita (FAILACE, 2009).

Vê-se, portanto, que embora a carência de ferro seja o principal motivo das anemias microcíticas e hipocrômicas, não é o único, sendo que existem diversas causas que podem induzir esse quadro clínico, cada uma delas com patogênese, prognóstico e tratamento inteiramente diferentes. Nesse contexto, se reveste de importância o diagnóstico diferencial dessas anemias, realizado através do próprio eritograma, de exames que avaliam o metabolismo do ferro, da contagem de reticulócitos e da eletroforese da hemoglobina (NAOUM, 2001; MATOS et al., 2008).

No que se refere ao eritrograma, um grande auxiliar na diferenciação das anemias microcíticas e hipocrômicas é o índice de anisocitose eritrocitária (RDW), que representa a heterogeneidade de distribuição do tamanho das hemácias, diferenciando aquelas anemias com uma população homogênea de eritrócitos, entre elas a talassemia menor e anemia de doença crônica, daquelas que apresentam uma população heterogênea (anemia ferropriva) (MATOS et al., 2008). Além disso, a análise da lâmina ao microscópio também auxilia nessa diferenciação, pois a avaliação da morfologia eritrocitária revela alguns poiquilócitos comuns a cada uma das anemias microcíticas e hipocrômicas, principalmente no que tange à anemia ferropriva e talassemias. E, ainda, a análise microscópica ajuda a confirmar a hipocromia indicada pelo aparelho (NAOUM, 2011; OLIVEIRA; POLI NETO, 2004).

No esfregaço sanguíneo abaixo pode se observar hemácias microcíticas e hipocrômicas, além de anisocitose e poiquilocitose. Essa lâmina é típica de um paciente com anemia ferropriva:

Já a tabela abaixo mostra eritrogramas típicos de pacientes com anemia ferropriva (caso 1) e talassemia beta menor (caso 2):

O ‘status’ de ferro na investigação laboratorial compõem-se de três dosagens bioquímicas: ferro sérico, ferritina e capacidade total de ligação do ferro e, ainda, da avaliação da saturação da transferrina, que é obtida através de um cálculo matemático (Ferro sérico x 100 / CTLF) (NAOUM, 2011). A partir disso, é possível supor as principais causas de anemia microcítica e hipocrômica, conforme os seguintes índices:

Quando os resultados dessa avaliação não são suficientes, as eletroforeses quantitativas e qualitativas da hemoglobina podem auxiliar na definição dos distintos tipos de talassemias que levam à microcitose e hipocromia. Já a contagem de reticulócitos pode auxiliar na diferenciação entre anemia sideroblástica (reticulócitos <0,5%), talassemias (presença de reticulocitose) e anemia por intoxicação por chumbo (reticulócitos normais ou diminuídos). A anemia por intoxicação por chumbo pode ser diagnosticada, ainda, pela dosagem de chumbo sanguíneo (NAOUM, 2011; FAILACE, 2009).

É de extrema importância que os profissionais da saúde compreendam a importância da realização dos exames de diagnóstico diferencial das anemias microcíticas e hipocrômicas. Isso porque, um diagnóstico incorreto pode levar à um tratamento equivocado, que além de não trazer benefícios à condição clínica do paciente, pode prejudica-lo imensamente.

Autores: Andressa Soares, Camila Justen, Camila Simon, Carla Pause, Daiane Uecker, Paula Perassolo, Tanara Martins, Tanise Lasch

FONTES:

GUALANDRO, Sandra F. M. Diagnóstico diferencial das anemias. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v. 22, supl. 5, p. 7 – 10, 2000.

FAILACE, Renato (org). Hemograma: manual de interpretação. 5 ed. Porto Alegre: Artmed, 2009.

MATOS, Januária F. et al. Índice de anisocitose eritrocitária (RDW): diferenciação das anemias microcíticas e hipocrômicas. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 30, n. 2, 2008.

NAOUM, Paulo César. Diagnóstico diferencial das anemias microcíticas e hipocrômicas. Revista Brasileira de Análises Clínicas, v. 43, n. 2, p. 160 – 162, 2011.

OLIVEIRA, Raimundo Antônio Gomes; POLI NETO, Adelino. Anemias e Leucemias: Conceitos Básicos e Diagnóstico por Técnicas Laboratoriais. São Paulo: Roca, 2004.